Pickomino se compose de 16 tuiles en résine numérotées de 21 à 36. Sur chacune de ces tuiles sont représentés de 1 ver (pour les tuiles de plus faibles valeurs) jusqu'à 4 vers (pour celles de plus fortes valeurs).
Le but du jeu est d'avoir amassé le plus de vers possible (en faisant le total des vers de chaque tuile) une fois toutes les tuiles gagnées ou éliminées du jeu.

Pour cela, il y a 8 dés à 6 faces, numérotées de 1 à 5, plus un ver sur la sixième face qui a pour valeur 5. Selon le principe du Yam, on lance la totalité des 8 dés, on en garde une partie et on peut relancer les dés restants, et ainsi de suite.
Au premier jet de dés, le joueur écarte toutes les faces d'une même valeur qu'il choisit. Puis il peut décider ou non de relancer les dés. Aux lancers suivants, il doit obligatoirement écarter toutes les faces d'une même valeur, mais autres que celles déjà écartées aux tours précédents.
Il est possible de s'arrêter quand on veut, mais à l'unique condition d'avoir au moins un ver dans sa combinaison finale.

Une fois la combinaison de dés établie, on fait la somme des dés écartés :
. si la somme est égale à la valeur d'une tuile au centre de la table, le joueur la prend et l'empile sur ses tuiles précédemment gagnées ;
. idem si la somme est égale à la valeur de la tuile du dessus de pile d'un joueur adverse. La tuile change alors de propriétaire et une nouvelle tuile est ainsi prenable chez le joueur venant de se faire vampiriser ;
. si la tuile égale à la somme des dés n'est présente nulle part, le joueur prend la première tuile de valeur inférieure sur la table ;
. si la somme des dés n'arrive pas atteindre la tuile visible de plus faible valeur, le joueur est obligé de remettre au centre de la table la tuile visible sur le dessus de sa pile. On retourne alors la tuile centrale de plus forte valeur (qui est donc retirée définitivement du jeu), sauf si la tuile remise en jeu est celle de plus forte valeur.

Le joueur avec le plus de vers sur ses tuiles à la fin de la partie est le vainqueur.